Lynch-kór hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC a párhibajavítás vagy a párhiba javítását szabályozó gének veleszületett rendellenességéből keletkező rákhajlam; az általános népességben 1/300−400 arányban fordul elő. Leggyakrabban vastagbélrák keletkezik, általában a jobb vastagbélben, és nem polipos eredetű. Innen kapta eredeti elnevezését: nem polipos örökletes végbél-vastagbélrák. A végbél-vastagbélrák az érintett férfiak több mint 90, a nők több mint 80%-ában alakul ki 75 éves korra. Nőkben a méhtestrák a második legtöbbször előforduló daganat; zömében mirigysejtes méhtestrák. A nem mirigysejtes méhtestrák ritka, és szinte mindig az MSH2 gén hibájából ered. A petefészekrák a betegek ~10%-ában alakul ki; leggyakoribb a méhhámszerű, a méhhámszerű részeket is tartalmazó kevert és a világos sejtes petefészekrák; általában 50 éves kor előtt keletkezik (átlagéletkor 45 év; az örökletes HR-hiányos petefészekrákoknál 5–10 évvel korábban is). Ezek leginkább helyben növekednek, ezért a legtöbbet korai állapotban ismerjük fel, és kórjóslatuk is kedvező: az általános túlélés 80%. Gyakori még a bőrrák, de előfordul gyomor-, vékonybél-, máj-, hasnyálmirigy-, emlő-, mellékvesekéreg-, hólyag- és húgyvezetékrák, továbbá agydaganat (glioblastoma) is. A daganatok kétféle társulását külön elnevezéssel illetik:

• Muir–Torre-tünetcsoport. Jellemzője a szemdaganatok (keratoakantoma, faggyúmirigyrák) előfordulása a fenti daganatokon kívül.

• Turcot-tünetcsoport; az agy- (meduloblastoma, strocytoma), továbbá a vastag- és végbéldaganatok együttes előfordulása jellemzi. Lehet HNPCC vagy APC (adenomatosus polyposis coli; familial adenomatous polyposis).

A párhibajavítási gének közül 70–90%-ban az MSH2 és az MLH1 gén hibája fordul elő, 10–30%-ban a PMS2 és az MSH6 gén másulása az oka. Az utóbbiaknál jóval enyhébb formában nyilvánul meg, és későbbi életkorban alakul ki. Oka az, hogy az MSH2- és az MLH1-génhiba következtében a párhibajavítás jóformán teljesen elmarad, mivel az MSH2 és MLH1 fehérje szerepét más fehérjék nem képesek ellátni. A PMS2 és az MSH6 fehérje feladatát az MLH3 valamelyest ellátja, ezért a helyreállítási folyamat némileg megmarad, olyannyira, hogy a PMS2 és MSH6 gén hibájából ritkábban keletkezik rák. Ritkán (3%-ban) a párhibajavításban nem résztvevő EPCAM gén csírasejtes hibájának a következménye: ugyanis az EPCAM gén 3’-végi örökletes hiánya következtében az MSH2 fokozottan metileződik, elnémul, és párhibajavítási hiány alakul ki.

Öröklődése testi kromoszómás és megnyilvánuló (hereditary autosomal dominant): a betegek egy ép és egy kóros válzatot örökölnek, és ha az ép válzat meghibásodik, elvész vagy gátlódik, például metileződés következtében, a DNS-hibák sokszorozódva keletkeznek, előszeretettel a mikroismétletek területén. A párhibajavító fehérje kiesése következtében nem javítódnak a mikroismétletek hibái, ezért a sejtek genetikailag ingataggá válnak (mikroismétlet-ingatagság*, microsatellite instability, MSI). A párhibajavítás-hiányos sejtekben halmozottan fordulnak elő az ismétleteknek az egy- vagy kétnukleotidos kereteltolódási (frameshift) hibái. A rák abból a sejtből keletkezik, amelyben az ismétlethiba a daganatképződésben résztvevő génnek a kódoló szakaszában van. (→ismétlet, válzat)

Kórismézés. A Lynch-kór megállapítását először a klinikai megnyilvánuláshoz kötötték, kidolgoztak háromféle feltételt, az Amsterdam-, Amsterdam-II- és a Bethesda-feltételt.

■ Amsterdam-irányelv: a vastag- és végbélrák családi halmozódására és az életkori megjelenésére szorítkozik. Legalább három vastag-végbélrák legyen a családban a következő feltételek szerint:

• A betegek közül legalább egy legyen elsőfokú rokonságban valamelyik másikkal.

• A betegség legalább két nemzedékben forduljon elő.

• Legalább egy beteg legyen 50 évnél fiatalabb a rák keletkezésekor.

• A FAP legyen kizárható.

• A rákot szövettanilag kell igazolni.

■ Amsterdam-II-ismérvek (nevezik módosított Amsterdam-ismérveknek is): figyelembe veszi az egyéb daganatokat és a szövettani jelleget is. Az Amsterdam-feltételtől csupán abban különbözik, hogy legalább három Lynch-tünetcsoporthoz köthető daganat forduljon elő a családban, tehát lehet másféle is, mint vastagbél-végbélrák.

■ Bethesda-ismérvek. Előírják a daganatsejtek vizsgálatát a mikroismétletekre (MSI; microsatellite instability) a következő esetekben:

• A vastag-végbélrák 50 évnél fiatalabb korban fordul elő.

• 50 évnél fiatalabb, elsőfokú rokonságban lévő daganatos betegeknél

• Kettő vagy több, első-, másodfokú rokonságban lévő érintetteknél

• Egyidejű és másidejű daganatoknál

A mikroismétletek kimutatása kórjelző. Az MSH6-hibás esetekben a mikroismétletek eltérései jóval ritkábbak, főleg a kétnukleotidosoké.

A Lynch-kóros személyek felismerésére a klinikai és családi ismérvekre alapozott módszer nem megfelelő, az érintettek 30–70%-át nem ismeri fel, ezért különböző szűrőmódszereket javasoltak. A legelterjedtebb a párhibajavítási fehérjék szöveti immunvizsgálata és a mikroismétletek PCR-vizsgálata.

▪ Az MLH1, MSH2, MSH6 és PMS2 fehérjék szöveti immunvizsgálata gyors és egyszerű módszer, és megbízható is. Ha valamelyik fehérjére teljesen negatív, szükséges a kódoló génjének vizsgálata.

▪ A mikroismétletek PCR-vizsgálata (polymerase chain reaction, PCR). Minden esetben szükséges a beteg daganatából és más szövetéből vett mintából is. Sokféle ismétletjelző (microsatellite marker) áll rendelkezésre, a vizsgálatokat mindig ötfélével végezzük. Az ismétlődő nukleotidok törlődése vagy beékelődése a DNS-szakasz hosszát csökkenti vagy növeli, jelezvén a bizonytalanságot. A PCR után a DNS-szakaszok méretét gélelektroforézissel határozzuk meg. A daganat különböző méretű PCR-termékeit összehasonlítjuk a szöveti mintákból vettekkel.

Azokat a daganatokat, melyekben két- vagy többféle ismétlet mérete eltér, nagyfokú mikroismétlet-ingatag daganatnak nevezzük (high frequency microsatellite instability, MSI-H). Amennyiben csak egy mikroismétletben van különbség, enyhefokú mikroismétlet-ingatag daganatról beszélünk (low frequency microsatellite instability, MSI-L). Ha nincs eltérés, mikroismétlet-biztosnak (microsatellite stable, MSS) mondjuk a daganatot.

Mivel a mikroismétletek PCR-vizsgálata a párhibajavítási gének működéséről tájékoztat, képes olyan ismétletingatag eseteket kimutatni, melyeknél a géneket érintő hibák nem változtatják meg a fehérje magi elhelyezkedését, így immunfestéssel nem mutathatók ki.

Az Amsterdam-II- és a Bethesda-irányelvek, a szöveti immunvizsgálat és a mikroismétletek vizsgálata valószínűsíti a Lynch-kórt; a végső kórisméhez nélkülözhetetlen a csírasejtes génhiba kimutatása bázispásztázással.