X-kromoszóma-mérséklés*
X chromosome dampening, XCD az X-kromoszómák génátírásának visszafogása
az ébrény beágyazódás előtti fejlődésében. A genetikai mennyiségkiegyenlítődés
(dosage compensation) beágyazódás előtti formája emberben.
X-kromoszóma-némítás X-chromosome
inactivation, lyonization az egyik
X-kromoszóma tevőtlenné tétele, átíródásának megakadályozása a testi sejtekben
az ébrény beágyazódását követően. A kromatinállomány tömör kromatinná
alakulásával megy végbe; a XIST (X-inactivation specific transcript) RNS végzi. A petesejtben
nem némul el az X-kromoszóma.
A némítás következtében az egyik X-kromoszóma génjei
nem fejeződnek ki, ezért – hasonlóan a férfiakhoz – a nőkben is csak az egyik
X-kromoszóma tevékeny. Néhány gén azonban kibújik a némításból, tevékeny marad.
Ezeket a nemzetközi irodalom escape genesnek nevezi, magyarul szökőgének*.
A szökőgének általában a karok végén helyezkednek el; a némított X-kromoszóma
ezen részeit áltesti szakaszoknak* (pseudo autosomal regions) nevezzük.
Az
áltesti szakaszok génjei jelen vannak mindkét nemi kromoszómán, ezért nőkben és
a férfiakban is két válzatuk van. Elengedhetetlenek a szabályos fejlődéshez.
Az
X-kromoszóma némítása nem állandósult állapot, megváltozhat, többnyire
szövetfajlagosan. Pl. az immunsejtek tevősödésekor az X-kromoszóma néhány
némított génje újra bekapcsolódik. Ez magyarázhatja az immunválaszok nemek
közötti különbségeit.
A némított X-kromoszóma összenyomódik, és a burkoló
XIST RNS-t, valamint a hozzákötött fehérjékkel együtt a Barr-testet alkotja; a
nyugalmi sejtmagban ekként látható.
Minden olyan sejtben, amely egynél több X-kromoszómát
tartalmaz, a második, harmadik stb. X-kromoszóma némul, tehát az XX-t
tartalmazó sejtekben egy, az XXX-t tartalmazó sejtekben kettő. A XIST RNS-t ez
a kettő képezi.
X-kromoszóma némítási folyamata
▪ A
némítás kialakulása: Kezdeti szakasz: A XIST kizárólag a sejtmagban van, csak
az elnémuló X-kromoszóma kódolja, és csak ahhoz kötődik, a másik X-kromoszómához
nem kapcsolódik.
A
korai ébrényi életben a némítást a XIST serkentők, mint FTX, JPX
gén, a RNF12 (RLIM gén kódolja), valamint a XIST-t gátló TSIX gén
szabályozza. A serkentő, gátló hatás génközelség* következménye, nem pedig a
gének által kódolt lncRNS-ek hatása. A közelséghatás* csak akkor érvényesül,
amikor a serkentő, gátló gén átíródik; azaz XIST átíródásához az FTX vagy a JPX
és/vagy a RLIM gén átíródása szükséges, illetve az, hogy TSIX gén tevőtlen
legyen. Amikor a TSIX gén íródik át, a XIST gén néma; ez az X-kromoszóma
némításának az alapvető szabályozása.
A néma X-kromoszómát mintegy burkolja; állványként
szolgál, nagyon sokféle kromatinmódosító, metilező stb. fehérjét toboroz.
többek között a SPEN, a PRC-1 és -2, a hnRNPk, a SMCHD1 és a DNMT3b fehérjét.
A XIST több ismétletet tartalmaz, amelyeket A–F
betűkkel jelölünk; ezek kapcsolják a toborzott fehérjéket. Például az 5’-végen
lévő A-ismétlet a SPEN géngátló fehérjét, a SPON gomoly a NCOR-HDAC3
társgéngátlót, a hnRNPk-t pedig a B- és C-ismétlet.
A SPEN más géngátlókkal (pl. NCOR-HDAC3) társulva
némítja a gének jelentős részét, és elősegíti XIST kapcsolódását a X-kromoszóma
egészén. A XIST köti továbbá a hnRNPk-t, amely kapcsolja a PCR1 és a PCR2 (polycomb
repressive complex1, 2) enzimeket. Ezek az enzimek hisztonok módosításával
(2AK119ub1, H3K27me3) némítják a géneket, szüntetik meg a laza kromatin
szerkezetet. A két folyamat párhuzamosan halad; ez az X-némítás kezdetének
alapvető eleme.
▪ A
némítás fenntartása: a folyamatos metilezéssel valósul meg. A fenti molekulák
valósítják meg. Később, a sejtek elkülönülésével kötődik az SMCHD1, amely
szintén némítja a géneket, alapvető az X-némítás fenntartásában.
X-kromoszóma-némítási központ X chromosome inactivation center, XIC az
X-kromoszómának a saját némítást irányító része (cis-acting
region). Többnyire hosszú nem kódoló RNS-eket képező génekből és ismétletekből
áll; fehérjét kódoló gén alig van benne. Itt helyezkedik el többek közt az
X-kromoszóma némítását végző XIST gén (Xq13.2), az azt serkentő FTX,
JPX és RLIM gén (az utóbbi az RNF12-t kódolja), valamint a XIST-et
gátló TSIX gén.
Több mint 1000 gént tartalmaz; szemben a génszegény
Y-kromoszómával. Nőkben kétszer annyi X-kromoszómai gén van, mint a férfiakban.
Ez a géntöbblet azonban nem előny, ellenkezőleg, ártalmas: súlyos fejlődési
zavarok, az ébrény pusztulása a következmény. A géntöbblet következtében
ugyanis sok átírásfehérje képződik, amelyek ellensúlyozatlanul befolyásolják a
gének átírását. Ezt megszüntetendő, az emberi ébrény az egyedfejlődés korai
(beágyazódás utáni) szakaszában némítja az egyik X-kromoszómát, véletlenszerűen
az anyait vagy az apait. Ez azt jelenti, hogy egyes sejtekben az anyai,
másokban az apai X-kromoszóma tevékeny. Az utódsejtekben azonban mindig ugyanaz
a néma X-kromoszóma öröklődik.