dezubikvitináz deubiquitinase, DUB (egyéb nevei: deubiquitylating enzyme/peptidase/isopeptidase, USP14 [ubiquitin-specific protease], UCHL5 [ubiquitin C-terminal hydrolase L6], PSMD14 [26S proteasome non-ATPase regulatory subunit 14], ubiquitin protease/hydrolase/isopeptidase) fehérjebontó enzim (proteáz), amely az izopeptid kötéssel kapcsolt, kisméretű ubikvitint választja le a korábban így megjelölt (ubikvitinilált) fehérjéről – a leválasztott ubikvitin újra hasznosul. Segíti az ubikvitin érését, bontja a több ubikvitin összekapcsolódásával létrejött ubikvitinláncokat is. ~100-féle DUB ismert, enzimcsaládot alkot, amelyet hat csoportra osztanak (DUB1–6). Mindegyikben megtalálható a leválasztásért felelős gomoly, amely nagyságában és aminosav-sorrendjében is eltér a különböző DUB-okban, de szerkezetében egyező: ujj, tenyér és hüvelykujj elnevezésű alegységei vannak. Ezek az emberi jobb kéznek megfelelően helyezkednek el.

A fehérjebontacsban a DUB1 (USP14) és a DUB2 (UCHL5) választja le az ubikvitint az izopeptidkötések szétbontásával. A DUB1 egyesével választja le az ubikvitineket, a DUB2 egyszerre a teljes láncot. A dezubikvitinázok hatása azonban kétélű, az ubikvitinek leválasztásával egyrészt előkészítik a fehérjéket a lebontásra, de ezzel a fehérjék állékonyságát is növelik, ezért azok a káros/szükségtelen fehérjék, amelyek elkerülik a fehérjebontacsot, felszaporodhatnak a sejtplazmában, pl. a ráksejtekben, vírusfertőzött sejtekben. Ez az alapja a dezubikvitinázt gátló gyógyszeres kezeléseknek.

ubikvitin ubiquitin, Ub 76 aminosavból álló, kis (8500 Da) molekulatömegű, törzsökös fehérje, sajátos kulcsolódó β-mintázattal* (β-grasp fold), amely α-csavar és β-lemez mintázat egymásba fonódásából jön létre. Felszínén hét lizin van, amelyek a K6, K11, K27, K29, K33, K48, K63 helyzetben találhatók – az ábrán sárga végződések jelölik. (Ábraforrás: Wikipedia – módosítva.) Az ubikvitin fűződéssel keletkezik, és négyféle gén kódolja; ezeket UB és számok jelölik. Az UB11 és UB12 a ribotestecs kisebb, az UB13 a nagyobb alegységének egy-egy fehérjéjével egyesül. Az UB14 együtt képezi a kettőt.

ubikvitinjelölés (ubikvitinkód) ubiquitination, ubiquitylation a célfehérje társítása egy vagy több ubikvitinnel. A kapcsolódás elektronkötéssel jön létre három enzim, az ubikvitinserkentő (E1), az ubikvitinkötő (E2) és az ubikvitin-ligáz (E3) segítségével. A folyamat több lépésből áll:

▪ Az első a sejtplazmában lévő tétlen ubikvitin tevősítése, ami kötőhely kialakítása az ubikvitinben az E2 kapcsolódásához. Ezt az E1 enzim végzi: kötődik az ubikvitinhez tioészterkötéssel, és foszforilezi ATP felhasználásával.(A tioészterkötés az ubikvitin C-végi karboxilcsoportja és az E1 ciszteinjének tiolcsoportja között jön létre.). E1-ubikvitin molekula keletkezik.

▪ A második lépés az E2 enzim és az E1-ubikvitin kötődése. Az E2 az ubikvitin kötőhelyéhez kapcsolódik, szintén tioészterkötéssel úgy, hogy az E1 és az ubikvitin közti tioészterkötés áttevődik az E2-re, az E1 enzim pedig leválik; E2-ubikvitin keletkezik.

▪ Az E3 ismeri fel a lebontandó fehérjét, és kapcsolódik hozzá. A célfehérjével társult E3 kötődik az E2-ubikvitinhez, megint csak tioészterkötéssel, amely az E2 és az E3 között alakul ki. Négy fehérjéből (E2, E3, ubikvitin és a célfehérje) álló képződmény formálódik, amelyben az E2 és az E3 együtt segíti a célfehérje és az ubikvitin fűződését izopeptidkötés létrehozásával. Ebben az ubikvitin C-végi glicinének karboxilcsoportja kötődik a célfehérje N-végi lizinének az ε-aminocsoportjával. (A célfehérje és az ubikvitin a kötésnél elágazik, az N (nitrogén) α-helyzetű – ezért izopeptid a kötés.) (→peptidkötés)

Ritkán az ubikvitin nem a lizin ε-aminocsoportjához, hanem az N-végi első aminocsoporthoz (metionin) vagy a cisztein/szerin/treonin oldallánchoz kötődik.

▪ A második ubikvitin az első ubikvitin megfelelő lizinjéhez kapcsolódik, szintén izopeptid kötéssel. A következő ubikvitin a másodikhoz, az azutáni a harmadikhoz stb. kötődik ugyan így; míg ki nem alakul a megfelelő számú ubikvitinlánc.

A célfehérjék az ubikvitin K6, K11, K27, K29, K33, K48, K63 helyzetű lizinjével az N-végi metioninnal (met1) kötődhetnek, függően az E2, E3 enzimektől, és a célfehérjétől. Így igen sokféle (a kapcsolt ubikvitinek számában, kötődésében és kapcsolódási helyzetében eltérő) jelölési alakzat jöhet létre. Ez teszi lehetővé, hogy az ubikvitinjelölés több nagyon különböző sejtfolyamatnak is a tartozéka legyen. Pl. a fehértestecs a K48 vagy a K11 helyzetű lizinhez kötődő négy vagy több ubikvitinnel kapcsolt fehérjéket ismeri fel; a lebontandó fehérjék ezzel jelölődnek. (→fehérjebontás, fehérjetestecs)

A K63 helyzetű lizinhez kapcsolt ubikvitinjelölés az immun-, a gyulladásos és a sejtburjánzási jelzésfolyamatok irányítási módja; jelentős továbbá az önfalásban és a DNS-hibák javításában is. Ezt a jelölést az UBC13 végzi, amely szokatlan E2 enzim, kettős képez az MMS2 vagy UEV1 fehérjével, ekként hatékony. Az UBC13–MMS2 a DNS-hibák javításának, az UBC13–UEV1 a jelzésfolyamatok szabályozója. Az ubikvitin K63 lizinjéhez ubikvitinlánc kapcsolódik, ez kötődik a célfehérjével, szolgál kapcsolóhelyként a jelközvetítő fehérjéknek. Megjegyzés: az ubikvitinjelölést hagyományosan a fehérjebontással társították; a fehérjék „halál csókjának” (degradation tag) nevezték. Ma már tudjuk, hogy ez messze nem így van.

ubikvitinkötő enzim, E2 ubiquitin-conjugating enzyme, UBC SH-enzim jellegzetes ubikvitinkötő gomollyal. Ennek szerepe van az E2 négy alapvető feladatában: az E1, illetve az E3 megkötése, az ubikvitin-E1–3 együttes létrehozás és az ubikvitin–célfehérje izopeptidkötéssel való társításában. Az E2 az E3-enzimeknek csak a töredékével létesít kapcsolatot; 35 féle ismert.

ubikvitinserkentő enzim, E1 (UBA) ubiquitin-activating enzyme, UBA SH-t tartalmazó egyetlen peptid három (adenilező, foszforilező és ubiquitin mintázati) gomollyal. Foszforilezi az ubikvitint ATP felhasználásával, létrehozva kapcsolódási helyet az E2 számára. Kevesebb mint tízféle ubikvitinserkentő enzim ismert; az UBA1 és az UBA6 tevékenysége részleteiben is feltárt. Az UBA1 a sejtplazmában és a magban is előfordul, az UBA6 csak a plazmában. A sejtmagi UBA1kapcsolódik a kettős DNS-töréshez a PARP közreműködésével. (→PARP)