sejtkör molekulatörténései A sejtkört alapvetően háromféle fehérje vezérli és szabályozza. Ezek a ciklinek, a CDK (ciklin dependen kinase) és a CDK gátlók (CDKI). A sejtkör alatt szakaszfüggően keletkeznek. A ciklin a CDK-vak kapcsolódik, csak együtt hatásosak. A CDK szerin/treonin fehérje-kináz, foszforilez, de csak azt a fehérjét, amelyet a ciklin kapcsol, önmagában hatástalan. A ciklin a szabályozó egység, ő választja ki a foszforilezendő fehérjét. A CDK gátlók akadályozó hatásukkal szabályoznak.

Természetesen más fehérjék is részt vesznek. A két legjelentősebb a CAK és az APC. Az CDK a ciklinhez kapcsolódva válik tevékennyé, de nem lesz teljes értékű. A megfelelő foszforilezéséhez szükséges, hogy a CAK a T-hurokra foszfátcsoportot helyezzen. A CDK tehát csak a ciklin és a CAK együttes hatására képes megfelelően foszforilezni.

Az APC egy E3-ubikvitin-ligáz, a sejtkör lebontandó fehérjéit jelöli (kapcsolódik hozzájuk), hogy a 26S fehérjebontacsban szétessenek. Fehérjebontással szabályoznak. Meghatározók, amikor a ciklin-B-ket kell hirtelen lebontani az M-szakaszban.

■ G₁, G₁–S átmenet A pRb a kulcsszereplő, kapcsolódik az E2F átírásfehérjéhez, ennek következtében a kettős áthelyeződik az E2F indítójának tevősítő részéről a gátló részére. Az E2F társul a kettősödési társával, a DP1, ez része a pRb–E2F együttesnek, amely a DNS-hez az E2F indítójánál kapcsolódik. Az pRb–E2F célgénjei elősegítik a G1–S átmenetet, de a DNS-kettőződését is. Néhány célgén: DNS-polimeráz, A-ciklin, timidin-kimáz, dihidrofolát-reduktáz, CDK1/2 stb.

A G₁–S átmenet a pRb gátló hatásának megszüntetésével, a pRb foszforilezésével indul. A felszabadult E2F beindítja a célgéneket, az S-szakaszhoz szükséges enzimek termelését. Megtörténik az előkészület a DNS kettőzésre.

A pRb foszforilezését ciklin-D–CDK4 vagy CDK6 végzi a G₁-szakasz közepétől az R-pontig.

A ciklin-D–CDK4/6 a sejtkörnek ebben az időszakban keletkezik osztódás jelzések hatására, amelyeket sokféle jelút közvetít. Elsősorban a MAPK; innen cMYC, cFOS, cJUN átírásfehérjék szállítják az üzenetet a DNS-hez.

A folyamat fokozatos, és önmagát erősíti: a pRB folyamatosan válik el az E2F1–DP1 fehérjétől, egyre több gén íródik át, többek között a ciklin-E génje is. Az így keletkező ciklin-E–CDK2 pár is foszforilezi a pRb-t, ami további E2F1–DP1 felszabadulásához vezet, ez pedig még inkább serkenti a ciklin-E gént, még több ciklin-E–CDK2 keletkezik, tovább fokozva a pRB foszforilezését, főleg a G₁-szakasz végén és a G₁–S átmenetben. Voltaképp a ciklin-E–CDK2 irányítja a sejtet az S-szakaszba. Valószínű azonban, hogy a ciklin-E–CDK2 más módon is segíti az átmenetet az S-szakaszba. A CDK2–ciklin-E saját gátlóját, a p27^Kip1 CDK-gátlót is foszforilezi, vagyis gátolja, így a hatása még kifejezettebb.(Ábrán nincs jelölve.)

Az R-ponttól jelennek meg ciklin-D–CDK4/6 gátlói, és elkezdődik a ciklin-D lebomlása. A p21 és a p16 a meghatározó CDK-gátló, az átmenet fő szabályozója. A p21 a p53 hatására képződik, akadályozza mind a három CDK-t (CDK2, -4 és -6). A p16 (az ábrán p16^INK4a) gátolja a ciklin-D–CDK4/6 tevékenységét. A pRB foszforilezésére képződik, annak ellensúlyozására.

■ S-szakasz Az S-szakaszban a ciklin-E–CDK2 hatása még tart, de fokozatosan alábbhagy – a ciklin-E lebomlik –, helyét a ciklin-A–CDK2 veszi át, és irányit. A ciklin-E–CDK2 a kettőződéshez szükséges fehérjéket, enzimeket gyűjti össze. Ha elegendő az egyszeri kettőződéshez, a ciklin-A– CDK2 szintje emelkedi, és visszaszorítja a ciklin-E–CDK2 képződését. Ezzel, valamint a DNS-kettőződési rendszer egyik tagjának, a CDC6-nak a foszforilezésével akadályozza meg a kétszeres kettőződést.

A ciklin-A–CDK2 az S-szakaszban a sejtmagban van, előmozdítja a DNS-kettőződés indítását és véghezvitelét. A szakasz végén kapcsolódik a CDK1-gyel.

A DNS-másolódás időben szabályozott. Azt az időrendet, amelyben egyes DNS-részek másolódnak a nemzetközi irodalom replicatiom timingnak nevezi, magyarul osztódásidőzítés*. Törzsökös folyamat, szabályozatlansága betegséghez vezet. Elsősorban a kromatin állapota irányítja.

A DNS kettőződés végén két, testvér kromatidból álló kromoszóma keletkezik, tehát négy kromatida. Ezt nevezik tetradnak, magyarul négyes.

■ G₂, G₂–M átmenet. A ciklin-A–CDK1 és a ciklin-B–CDK2 irányítja; az utóbbi a G₂-szakasz végén képződik, az osztódásba (M-szakaszba) lépés előtt fokozottan – ez indítja az osztódást olyan fehérjék foszforilezésével, amelyekre szükség van az M-szakaszban. A ciklin-A–CDK1 a késői S-szakasztól a G₂-szakaszig marad meg, itt a ciklin-B veszi át a helyét.

A ciklin-A–CDK2, amely az S-szakaszban a sejtmagban van, a G₂-ben bejut a sejtközpontba, és kötődik az osztódási orsóhoz. A részletek nem ismertek

■ M-szakasz (M- [mitosis] phase, mitozis) a sejt két sejtté válásának az ideje: a sejt kettőzött DNS-állománya a sejtplazmával együtt egyenlően szétosztódik két sejtbe; két azonos sejt keletkezik, amelyeket leánysejteknek nevezünk. Lényegében két eseményből áll: a kettőződött DNS egyenlő szétválásából, és a sejtplazma lefűződéséből (cytokinesis). A ciklin-A–CDK1 és a ciklin-B–CDK1 teszi lehetővé az M-szakaszba lépést. A ciklin-B–CDK1 már az S-szakasz végén megjelenik, a sejtmagban folyamatoson a sejtosztódás felé irányítja sejtet. Mennyisége és tevékenysége állandó az osztódásig, ahol hirtelen megszűnik a ciklin-B lebontása miatt. Ez szükséges ahhoz, hogy a sejt elhagyja az M-szakaszt, újra a G₁-szakaszba jusson. A ciklin-B–CDK1 hirtelen lebontását az APC (anaphase-promoting complex) végzi, amely E3 ubikvitin-ligáz. Az enzim jelöli a lebontandó ciklin-B-ket hozzájuk kötődéssel; a 26S fehérjebontacsban esnek szét.

Az M-szakaszt öt alszakaszra bontjuk.

● Előszakasz. Az előszakaszban (prophase, profázis) alapvetően háromféle változás megy végbe:

▪ Kialakul a kétsarkú sejt és az osztódási orsó. Az S-szakaszban kettőződött sejtközép – amely körül csillagalakban, folyvást változó mikrcsövecskék vannak – a szakaszban a sejt két végére vándorol, kialakítva a kétsarkú sejtet. A továbbiakban ez a két pont határozza meg a sejtben végbemenő mozgásokat.

A sejtközépből kinyúló mikrocsövecskék közöl az ellentétes irányba nézők hozzák létre az osztódási orsót. Az osztódási hálózat tehát a sejtközpontokból elágazó mikrocsövecskék rendszere, amely meghatározza a sejtben végbemenő mozgások irányultságát.

▪ Tömörödnek a kromoszómák. A 46 kromoszóma elhelyezése a sejtben is rendkívüli, a megkettőződött kromoszómák, amelyek mindegyikéből két azonos kromatida lesz, tehát 92. A kromatidapárok egymással maradnak, a befűződéseknél kapcsolódnak össze. A 92 kromatida mozgatása sejtben csak úgy lehetséges, hogy a kromoszómák számottevően tömörönek, és jóval kisebbek lesznek. Valóban a kromatin nagyfokú tömörödése miatt vastagodnak a kromoszómák, annyira, hogy a középszakaszban már fénymikroszkóppal is jól láthatók; ezek a középszakaszi kromoszómák (metphase chromosoms). Természetesen a kromoszómák működése teljesen megszűnik. A magvacska bomlik, de a maghártya még ép.

▪ A sejtváz átalakulása. A sejtek állékonyságát biztosító áthidaló hosszú mikrotubulusok eltűnnek, miként a köztesfonalak is (intermedier filaments). A sejt változékonnyá alakul, lekerekedik és környezetével is lazul a kapcsolata. A plazmahálózat és a Golgi-rendszer is kezd szétesni.

● Előközépszakasz (prometaphase, prometafázis). Kétféle meghatározó esemény időszakasza:

▪ A maghártya lebomlása. A maghártya belső faláz tapadó, laminból álló rácsrost lebomlik, és felszakad a maghártyatér, belőle hólyagcsák keletkeznek (maghártyahólyagcsák), továbbá eltűnnek az átjárások is. A magtér szabadon hozzáférhető: a mikrotubulusok belenőnek a kromoszómákhoz.

▪ A mjkrotubulusok kötődése a kromoszómákhoz. A testvérkromatídák együtt vannak, egymáshoz fekvő oldalukon a befűződés fogja össze őket. A kromatídák másik oldalán korongszerű fehérjeképződmény jön létre, a kinetokor, magyarul mozgóözépehhez kapcsolódnak mikrocsövecskék. Minden kromatidának saját kinetokorja van, a pároké ellenkező irányba néz. (→kinetokor)

● Középszakasz (metaphase, metafázis). Ebben kialakul az egyenlítői lemez (equatorial/metaphase plate) a sejt közepén, benne a kromoszómákkal. Ez viszonylag sok időt vesz igénybe: a kromoszómákat a mikrocsövecskék mozgatják ide-oda (a mikrocsövecske rövidül, hosszabbodik) míg egészen pontosan nem kerülnek a helyükre az egyenlítői síkban. A végén minden kromatida mindkét sejtsaroktól tökéletesen egyenlő távolságra van. A teljesen egy síkba rendeződött kromoszómákat tartalmazó képződményt középszakaszi lemeznek* (metaphase plate) nevezzük. Ez biztosítja, hogy a kromatidapárok egyik tagja a sejt egyik sarkába, a másik a másik sarkában kerül, a leánysejtekben pontosan egyforma DNS lesz.

● Utószakasz (anaphase, anafázis). Két egymást átfedő esemény játszódik benne:

▪ A kromoszómák szétválása. A testvér kromatídák még összekapaszkodnak, fehérjeössztes tartja egybe őket a befűződésben, de a kohezin is össszetartozást hoz létre a kromatídák egész hosszában. Ezek a kapcsolatok hirtelen jelre megszűnnek, a kromatidák elválnak, s egyedileg mozognak a hozzájuk közelebbi sarkokhoz, a kinetokorral kapcsolódott mikrocsövecskék húzzák őket úgy, hogy tubulinkettősök képződve egyre rövidülnek.

▪ Menyúlik az osztódási orsó. Ez a sarki mikrocsövecskék további növekedésével jön létre, miközben a sejt közepén az egymás melletti sarki csövecskék kinezinnel összetapadnak.

● Végszakasz. A végszakaszban (telephase) a sejtosztódás befejező része. Újraképződik a maghártya, lazul a kromatin: a kromoszómák kezdenek kromatinkötegekké alakulni. A sejtplazma még egységes, de formálódik az osztódási barázda. A sejtközpont tovább irányítja mikrocsövecskéket.

A sejtplazma szétválása már az utószakaszban elindul: az osztódási orsó, kromoszómákat tartalmazó egyenlítői síkjának megfelelően, vagyis a sejt közepén, a sejtfelszínen barázda jelenik meg. Oka, hogy ezen a területen, a sejthártya alatt aktinfonalakból és rövid miozinkötegeből, összehúzódásra képes gyűrű képződik (összehúzódó gyűrű). Az aktin–miozin kölcsönhatás következtében a gyűrű folyamatosan kisebbedik, húzza a sejthártyát, és egyre inkább mélyül az osztódási barázda, végül a sejt szétválik (cytochinesis).