p53 sejtmagi, daganatgátló átírásfehérje. 53 kDa tömegű, 393 aminosavból áll. Négy polipeptidből tevődik össze (homotetramer). Mindegyik polipeptidnek öt gomolya van; ezek az N-végtől kezdve:

• Tevősítőgomoly (transactivation domain.TAD); ez köti a génátírás társserkentőit, illetve társgátlóit, valamint az MDM2-t is. Az N’-végen van. Voltaképpen ez az átírást létrehozó egység.

• Proléngazdag gomoly (prolene rich domain, PRM)

• DNS-kötő gomoly (DNA-binding domain, DBD); ez a legnagyobb, ez ismeri fel a DNS célbázissorát, és kötődik hozzá. Kapcsolódhat a DNS kis és nagy görbületéhez is. Az átíró egységet társítja a DNS-sel. A DNS-kötő gomoly biztosítja a polipeptid szerkezetét; ennek meghatárózó eleme a cinkkötő mintázat (Zn-binding motif), amelyben a cinket egy hisztidin (H179) és három cisztein (C176, C238 és C242) rögzití.

• Társító gomoly (oligomerization domain, OD).

▪ C’-végi gomoly (C terminal domain, CTD).

A p53-at a TP53 gén kódolja, amely a 17-es kromoszóma rövid karjában van (17p13). Két indítója és 11 képezője van, továbbá közteskivágást és átfordítást irányító bázissora ismert; ezek együttesen teszik lehetővé, hogy sokféle testvérmás keletkezik, többé-kevésbé eltérő működéssel (p53α, p53β, p53γ, Δ40p53α/β/γ; Δ133p53α/β/γ; Δ160p53α/β/γ). A szokásosan p53-nak nevezett fehérje a p53α testvérmás.

A TP53 hajlamos másulásra; ennek két alapformája ismert:

▪ A DNS-kötő gomolyban előfordulók, amelyek a DNS-hez való kötődés zavarához vezetnek, a p53 szerkezetétében nem okoznak lényeges változást. A DNS-kötő gomoly leggyakoribb másulásai az R248, R273 és az R280.

▪ A p53 szerkezetét megváltoztató, működészavarát okozó másulások. Tevőtlenné válhat a p53 a nem megfelelő hajtékolása vagy a cink elégtelen kötődése miatt, avagy halmozódnak a p53 polipeptidje: nem négy, hanem sokpolipeptides fehérje jön létre. A halmozódott p53-hoz (aggregated 53) társulhat ép p53-mal vagy p63/p73 rokonmás fehérjékkel, következményes túlműködéssel. Az ilyen társulások az amiloid halmozódások (amyloid (aggregates), amely az erőszakosan búrjánzó rákokban gyakoriak.

A p53 a célgének indítóihoz kapcsolódik – egyeseket gátol, másokat serkent. A DNS-nek az RRRCW, WGYYY (R = adenin, guanin; W = adenin, timin; Y = citozin, timin) bázisötöseit ismeri fel, és kötődik hozzájuk. Pontosabban ez bázis tízes: a két ötöst 0–13 bázis választja el. A két ötöshöz kapcsolódás teszi lehetővé p53-kettősök keletkezését.

A p53 folyton-folyvást képződik, és kapcsolódna a DNS-hez. Ebben azonban megakadályozza az MDM2 (mouse double minute 2 homolog) fehérje, amelyik a p53 keletkezésekor azonnal kötődik a tevősítőgomolyhoz. Az MDM2 keletkezését a p53 váltja ki – önszabályozás. Az MDM2 nemcsak meggátolja a p53 tevékenységét, de ubikvitincsoportot is kapcsol a négyesítő gomolyhoz, aminek következtében a p53 lebontódik. A p53 tehát állandóan keletkezik és bomlik – egyensúlyi állapota a két folyamat eredője. Ha az MDM2 nem kapcsolódik, a p53 tevékeny marad.

Az MDM2 fehérje kapcsolódása kétféleképpen akadályozódik: az MDM2 vagy a p53 foszforilezésével – a foszfátcsoport meggátolja a kötődést. Az ATM fehérje foszforilezi az MDM2-t a 395-ös szerinjén és foszforilezi a p53-at, a tevősítőgomoly 15-ös szerinjét is. A CHK2 fehérje a tevősítőgomoly 20-as szerinjét foszforilezi. Az ATM és CHK2 tehát együttesen akadályozza meg a MDM2 kötődését, ezért a p53 tevékeny marad.

A p53-nak a 33-as/46-os szénatomján lévő szerin foszforilezése megakadályozza az MDM2 kapcsolódását (33/46 szerin az MDM2 kötőhely közelében van), ezért a p53 tevékeny marad. A poliizomeráz-1 (PIN1) a p53 egyik legjelentősebb szabályozója: foszforilezi a p53 33/46 szerinjét.

A p53 jószerivel minden alapvető sejtfolyamatban részt vesz: a sejtkör szabályozásban, a sejtvégzetben, a DNS-javítások mindegyik formájában, a sejtanyagcserében, a genetikai egyensúly fenntartásában stb. A sejtműködés általános irányítója, szerepe egyedüli, ezért a nemzetközi irodalom guardian of genome-nak nevezi; magyarul a DNS őre.

Működését a sejtártmány legkülönbözőbb formája (oxigénhiány, DNS-sérülés stb.) váltja ki. A tevősödött p53 az N- és a C-végen is átalakul, ez teszi lehetővé kapcsolódását a DNS-hez, részvételét a jelzések, jelutak sokaságában, sokféle miRNS és lncRNS szabályozásában. A kóros p53-ban elmarad az ilyen szerkezeti átalakulás, ezért nem alkalmas feladata ellátására.

A p53 tevékenységét a sejtekben leginkább szöveti immunvizsgálattal mutatjuk ki. A p53-at egyensúlyi szinten képző sejtek nem festődnek, részben mert bennük kevés a p53, és mert az ép p53 felezési ideje rövid. Ha fokozottabb a p53 képződés vagy kóros p53 keletkezik, a sejtmagokban látunk festődést. A kóros p53 akkor is festődik, ha nem képződik bőségben, mert hosszabb a felezési ideje. Ötféle festődési mintázatot különböztetünk meg:

▪ Ép sejtes festődés (normal/wild-type). A nem festődő sejtek között előforduló enyhén vagy erősen festődő sejtek jelenléte jellemzi. Az ép szövetek sejtjeinek milliói közt mindig van néhány sejt, amely fokozottabban képezi a p53-t, mert szükséges pl. az anyagcseréje miatt, vagy éppen a DNS-t javítja.

▪ Kóros sejtes festődés (p53-túlképződés, overexpression); kiterjedt sejtmagi festődés látható a sejtek >80%-ában.

▪ Kóros sejtes festődés (teljes festődéshiány, null immunophenotype); jószerivel egyetlen sejt sem festődik.

▪ Kóros sejtes festődés (festődő sejtplazma, cytoplasmic); kivételes, változó számú magban festődő sejtek között vannak a sejtplazmában festődők is.

▪ Kóros sejtes festődés (vegyes mintázat, heterogenous pattern); eltérően festődő utódsejthalmazok jellemzik.

A G1/2-es mirigysejtes rákok >90%-a ép sejtes festődésű, ~9% festődik pozitívan. Ennek kórjóslati jelentősége van: gyakoribb a kiújulás, rövidebb a túlélés, valamint a kezelés szempontjából is irányadó, például ezekben az esetekben a sejtmérgező gyógyszerek adása lényeges. A G3-as rákokban általában kifejezett a megfestődés.

A p53 fokozott működését a p53 „termékek”, például p21 mérésével is meghatározhatjuk.

A p53 a rákképződés megakadályozásának meghatározó fehérjéje: a ráksejt kialakulását leginkább a sejtkör és a sejtvégzet szabályozásával, valamint a DNS helyreállításával gátolja. A sejtkört az G1–S és a G2–M átmenetponton akadályozza.

A TP53 másulása a ráksejtek többségében, kivált az éretlen daganatok sejtjeiben, rendszerint kimutatható. Mivel a TP53 másulása és a keletkező kóros p53 is többféle, a másulások következményei is mások. A p53 tevékenységi zavarai azonban hatócsoportok és az MDM2 rendellenes kötődéséből is létrejön.

A p53 családot képez a p63-mal és a p73-mal (p53 family). Ezek hasonló hatású és szerkezetű fehérjék. A TP63, illetve a TP73 kódolja őket. (→p63, p73)