CMMRD (constitutional mismatch
repair deficiency) →kétválzatos
párhibajavítás-hiány
constitutional mismatch repair deficiency →kétválzatos
párhibajavítás-hiány
kétválzatos
párhibajavítás-hiány constitutional mismatch repair deficiency, CMMRD ritka örökletes rákhajlamosító betegség; sokféle
gyermekkori daganat kialakulása (agydaganat [glioma, glioblastoma],
vérképzőszervi [fehérvérűség, lymphoma], gyomor-bél daganatok jellemzik, de
kialakulhatnak ébrényi daganatok és mások is. A rákok 18 éves kor előtt
megjelennek, és rendszerint második is keletkezik a későbbi életben. Sok a
jóindulatú növedék is, például mirigydaganatok, polipok. Sokszor fordulnak elő
az 1-es formájú neurofibromatosisban látható jellegzetességek (a bőrön
tejeskávé-foltok, vagy éppen pigmenthiányos területek, Lisch-csomó). Az ismert
esetek fele rokonházasságokban fordult elő.
Leginkább
az MSH2 és az MLH1 gén másulása okozza. Az érintett mindkét szülőtől kóros
válzatot örököl. Ellentétben a Lynch-kórral, a mikroismétletek hibái ritkák. A
kórisme, a kettős hiba megállapítása az MSH2, MLH1, PMS2, MSH6 gének
vizsgálatával lehetséges.
A kétválzatos
hiba az olvasáskeretet változtatja meg, és a szervezet számára idegen fehérje
(újantigén) képződik, ezért immunválasz keletkezik. Az immunválasz a
sejtkör-ellenőrzőpontot gátlókkal visszaszorítható, de az újantigén-alapú oltás
is ígéretes.
mismatch repair →párhibajavítás
■ mismatch repair deficiency
(→párhibajavítás)
MMR (mismatch
repair) →párhibajavítás ■ MMRd (mismatch repair
deficiency) (→párhibajavítás)
párhibajavítási folyamat*
a párhiba felismerése és megszüntetése. A párhibajavító
fehérjék, felismerve a párhibát, illetve a beékelődés/vesztés hurkot, kötődnek
a leány DNS-hez, majd kivágják a nem helyénvaló bázist tartalmazó DNS-szakaszt,
kitöltik a hiányt, és zárják a DNS-szálat.
A) A párosodás hibáját (az ábrán a beékelődés/vesztés hurok)
az MSH2–MSH6 és az MSH2–MSH3 kettős ismeri fel, és kapcsolódik hozzá. Az MSH2 a hibát felismerő
fehérje. Kettőst képez az MSH3-mal (MSH2–MSH3) és az MSH6-tal (MSH2–MSH6); így
hatékony. A kettős azért szükséges, mert a párhibakötő gomoly*
(mismathch binding domain, MBD) a kettősökben jön létre; ez a gomoly
kapcsolódik a DNS párhibás helyéhez. (→MSH2).
B) Az MSH2–MSH6 (MSH2–MSH3) kötődésekor ~20 bázispárnyi részt
különít el piciny kiöblösödés formájában, és toborozza az MHL1–PMS2 kettőst,
valamint a PCNA és az RFC fehérjét. (A leány DNS-szálon keletkezett
kiöblösödést a megváltozott kötések miatt a szülői DNS-szál kiöblösödése
követi.) A PCNA tartja össze a DNS-szálakat. Az RFC fehérje teszi lehetővé,
hogy a PCNA körbefogja a DNS-t. Az MHL1–PMS2 kettős és PCNA együttesen kötik az
EXO1-et a leány DNS-szálhoz, néhányszáz bázisnyira a párhiba helyétől az 5’-vég
felé. Az MLH1–PMS2 kettős a kiöblösödés a kiöblösödés előtt és után átvágja a
leány DNS-szálat; hézag keletkezik.
C) Az átvágott szakaszt az EXO1, kétszálú DNS 5’→3’ exonukleáz, vágja ki. A nyílást
azonnal az RPA tölti be, megakadályozva a DNS-szál elhajlását, további hibák
keletkezését. Az RPA az egyik DNS-szálhoz kapcsolódik, azt
egyenesen tartja, lehetővé téve a polimerázok kapcsolódását, a DNS másolódását.
A POLε és a POLδ társulva kötődik a DNS-hez, és együttesen másolnak az
5’-végtől a 3’-vég felé, amíg el nem érik az átvágott DNS-szál másik végét. A
másolással nem záródik teljesen a DNS-szál, hézag marad. A másolódással párhuzamosan
fogynak az RPA fehérjék.
D) A nyílást a polimeráz-δ és -ε tölti ki a megfelelő bázisok
kapcsolásával; a rést a DNS-ligáz zárja.
A párhibák azonnali kijavítása lényeges, mert a nem helyénvaló
bázisok a DNS-folyamatokban (átíródás, kettőződés, osztódás) zavart okozhatnak.
A citozinból keletkezett uracil jelenléte például azért veszélyes, mert a
citozin a guaninnal, az uracil az adeninnel társul, a bázissorrend tehát
átrendeződik: a guanin helyét adenin foglalja el, génhiba keletkezik. Hasonlóan
génhibához vezet a beékelődés/elvesztés hurok is.
proofreading →hibajavítás