párhibajavítás* mismatch repair, MMR A DNS sokszorozódásakor az új DNS-szálon (leány DNS) keletkezett nukleotidhibák (bázishibák: bázisvesztés, bázistöbblet, párhibák) helyreállítási módja; tehát a párhibák és a párosodáshibák javítását is magában foglalja. Nevezik post-replicative DNA mismatch repair systemnek is. A párhibajavítás fehérjéi kizárólag a leány DNS-szálat veszik célba; ezt a metilezettség hiánya alapján azonosítják (ezért mondják methyl mismatch repairnek is): a leány DNS-szál a keletkezéskor rövid ideig még nem metilezett, szemben a metilezett szülői DNS-szállal..

hiányos párhibajavítás* mismatch repair deficiency, MMRd a párhibajavítás folyamatának zavara.

párhibajavító fehérjék* →MSH2, →MSH3, →MSH6, →MLH1, →MLH3, →PMS2

párhibajavító gének* mismatch genes a párhibajavításban résztvevő fehérjéket (MSH2, MSH3, MSH6, MLH1, MLH3, PMS2 stb.) kódoló gének.

párhibajavítási folyamat* a párhiba felismerése és megszüntetése. A párhibajavító fehérjék, felismerve a párhibát, illetve a beékelődés/vesztés hurkot, kötődnek a leány DNS-hez, majd kivágják a nem helyénvaló bázist tartalmazó DNS-szakaszt, kitöltik a hiányt, és zárják a DNS-szálat.

A) A párosodás hibáját (az ábrán a beékelődés/vesztés hurok) az MSH2–MSH6 és az MSH2–MSH3 kettős ismeri fel, és kapcsolódik hozzá. Az MSH2 a hibát felismerő fehérje. Kettőst képez az MSH3-mal (MSH2–MSH3) és az MSH6-tal (MSH2–MSH6); így hatékony. A kettős azért szükséges, mert a párhibakötő gomoly* (mismathch binding domain, MBD) a kettősökben jön létre; ez a gomoly kapcsolódik a DNS párhibás helyéhez. (→MSH2).

B) Az MSH2–MSH6 (MSH2–MSH3) kötődésekor ~20 bázispárnyi részt különít el piciny kiöblösödés formájában, és toborozza az MHL1–PMS2 kettőst, valamint a PCNA és az RFC fehérjét. (A leány DNS-szálon keletkezett kiöblösödést a megváltozott kötések miatt a szülői DNS-szál kiöblösödése követi.) A PCNA tartja össze a DNS-szálakat. Az RFC fehérje teszi lehetővé, hogy a PCNA körbefogja a DNS-t. Az MHL1–PMS2 kettős és PCNA együttesen kötik az EXO1-et a leány DNS-szálhoz, néhányszáz bázisnyira a párhiba helyétől az 5’-vég felé. Az MLH1–PMS2 kettős a kiöblösödés a kiöblösödés előtt és után átvágja a leány DNS-szálat; hézag keletkezik.

C) Az átvágott szakaszt az EXO1, kétszálú DNS 5’→3’ exonukleáz, vágja ki. A nyílást azonnal az RPA tölti be, megakadályozva a DNS-szál elhajlását, további hibák keletkezését. Az RPA az egyik DNS-szálhoz kapcsolódik, azt egyenesen tartja, lehetővé téve a polimerázok kapcsolódását, a DNS másolódását. A POLε és a POLδ társulva kötődik a DNS-hez, és együttesen másolnak az 5’-végtől a 3’-vég felé, amíg el nem érik az átvágott DNS-szál másik végét. A másolással nem záródik teljesen a DNS-szál, hézag marad. A másolódással párhuzamosan fogynak az RPA fehérjék.

D) A nyílást a polimeráz-δ és -ε tölti ki a megfelelő bázisok kapcsolásával; a rést a DNS-ligáz zárja.

A párhibák azonnali kijavítása lényeges, mert a nem helyénvaló bázisok a DNS-folyamatokban (átíródás, kettőződés, osztódás) zavart okozhatnak. A citozinból keletkezett uracil jelenléte például azért veszélyes, mert a citozin a guaninnal, az uracil az adeninnel társul, a bázissorrend tehát átrendeződik: a guanin helyét adenin foglalja el, génhiba keletkezik. Hasonlóan génhibához vezet a beékelődés/elvesztés hurok is.

CMMRD (constitutional mismatch repair deficiency) →kétválzatos párhibajavítás-hiány

constitutional mismatch repair deficiency →kétválzatos párhibajavítás-hiány

kétválzatos párhibajavítás-hiány constitutional mismatch repair deficiency, CMMRD ritka örökletes rákhajlamosító betegség; sokféle gyermekkori daganat kialakulása (agydaganat [glioma, glioblastoma], vérképzőszervi [fehérvérűség, lymphoma], gyomor-bél daganatok jellemzik, de kialakulhatnak ébrényi daganatok és mások is. A rákok 18 éves kor előtt megjelennek, és rendszerint második is keletkezik a későbbi életben. Sok a jóindulatú növedék is, például mirigydaganatok, polipok. Sokszor fordulnak elő az 1-es formájú neurofibromatosisban látható jellegzetességek (a bőrön tejeskávé-foltok, vagy éppen pigmenthiányos területek, Lisch-csomó). Az ismert esetek fele rokonházasságokban fordult elő.

Leginkább az MSH2 és az MLH1 gén másulása okozza. Az érintett mindkét szülőtől kóros válzatot örököl. Ellentétben a Lynch-kórral, a mikroismétletek hibái ritkák. A kórisme, a kettős hiba megállapítása az MSH2, MLH1, PMS2, MSH6 gének vizsgálatával lehetséges.

A kétválzatos hiba az olvasáskeretet változtatja meg, és a szervezet számára idegen fehérje (újantigén) képződik, ezért immunválasz keletkezik. Az immunválasz a sejtkör-ellenőrzőpontot gátlókkal visszaszorítható, de az újantigén-alapú oltás is ígéretes.

mismatch repair →párhibajavítás ■ mismatch repair deficiency (→párhibajavítás)

MMR (mismatch repair) →párhibajavítás ■ MMRd (mismatch repair deficiency) (→párhibajavítás)